Применение копаксона и бетаферона у детей с рассеянным склерозом (первый клинический опыт в Украине)


Рассеянный склероз(РС) — хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, характеризующееся многоочаговым поражением белого вещества центральной нервной системы и нейродегенерацией, вариабельностью неврологических симптомов и поражающее преимущественно детей и лиц молодого возраста.Несмотря на то что заболевание начинается в детском возрасте, значительно больше сообщений в литературе посвящено рассеянному склерозу у взрослых. А вместе с тем заболеваемость РС у детей в последние годы значительно выросла во всем мире. Это связано не только с улучшением диагностики, но и с пока не выясненными причинами этого процесса [5, 8, 12, 13 ].

На протяжении более двадцати лет на кафедре детской и общей неврологии ФПО ДонГМУ проводится изучение течения РС в детском возрасте. Полученные данные свидетельствуют о возможности не только его раннего развития в детском возрасте, но и его выявления с помощью клинических и дополнительных методов исследования [5, 15 ]. Ввиду сложности диагностики и дифференциальной диагностики начальных стадий РС у детей возрастает роль дополнительных методов, прежде всего магнитно-резонансной томографии, (МРТ), зрительных, слуховых, тактильных вызванных потенциалов [5, 7, 9, 12, 13 ]. Возраст дебюта РС у детей — 7–14 лет. Преобладает моносимптомное начало, ремиттирующее течение с частыми обострениями и относительно хорошим восстановлением функций во время ремиссий. Чаще при дебюте заболевания отмечается преходящая слабость в ноге или руке, иногда в обеих ногах, атаксия. Реже наблюдается онемение в конечностях. Особого внимания заслуживает поражение отдельных черепных нервов у детей, которое расценивается детским неврологом как самостоятельное заболевание: ретробульбарный неврит зрительного нерва, невропатия лицевого нерва, глазная форма миастении. Необходимо учитывать, что клинически изолированный синдром — первый клинический эпизод возникновения симптомов поражения ЦНС предположительно воспалительно-демиелинизирующего характера — может являться достоверным признаком РС у ребенка [9, 12 ]. Наличие этого синдрома диктует необходимость проведения повторного МРТ-исследования головного и спинного мозга с интервалом в 3 месяца. Основные клинические диссоциации при РС у детей, выделенные нами [5, 7 ]:

— высокие сухожильные рефлексы с клонусами при легком или умеренном нарушении объема движений;

— нарушение вибрационной чувствительности в руках и ногах с дискоординацией выполнения динамических проб при сохранности мышечно-суставного чувства;

— патологические рефлексы при сниженных коленных и карпорадиальных рефлексах;

— выраженные пирамидные симптомы в виде нижнего парапареза при сниженном мышечном тонусе;

— разная степень выраженности гиперрефлексии в верхних и нижних конечностях;

— диссоциация между поверхностными и глубокими брюшными рефлексами;

— диффузное снижение мышечного тонуса при одновременном выявлении симптома «складного ножа»;

— побледнение височной половины дисков зрительных нервов, атрофии при нормальной остроте зрения или падение остроты зрения при нормальном глазном дне;

— наличие тазовых нарушений при умеренно выраженном пирамидном синдроме;

— несовпадение по времени появления и регресса очагов на МРТ с клиническими стадиями обострения и ремиссии;

— несоответствие клинической и неврологической картины с локализацией очагов демиелинизации в головном мозге по данным МРТ;

— наличие множественных очагов на МРТ при моносимптомном дебюте.

Выделяют следующие формы РС у детей: церебральная, цереброспинальная, мозжечковая, глазная, спинномозговая, смешанная. Типы течения РС: ремиттирующее, первично-прогрессирующее, вторично-прогрессирующее, прогрессирующее с обострениями [6, 12 ].


Распознавание РС на ранних этапах и сегодня является сложным. Частый моносимптомный дебют, наличие клинико-инструментальных диссоциаций создает дополнительные трудности в ранней постановке диагноза. Диагностика РС у детей основывается на международных критериях, предложенных W.J. McDonald в 2005 году (табл. 1). Основной особенностью РС является волнообразное течение с многоочаговым поражением белого вещества ЦНС. Критериями достоверного РС являются клинические проявления поражения ЦНС в сочетании с диссеминацией в месте и во времени, выявляемой при МРТ, т.е. выявление не менее двух отдельно расположенных очагов демиелинизации, возникновение которых разделено по времени за период не менее одного месяца [5, 6, 9, 15].

Перед детскими неврологами встает необходимость подбора оптимального для каждого больного лечения с учетом мультифакторной этиологии РС, генетической и патоморфологической неоднородности заболевания, клинической гетерогенности. Таким образом, перед началом терапии необходимо установить стадию заболевания и определить цели проводимой терапии [5, 10, 11 ].

Лечение РС является сложным и последовательным процессом, основными целями и этапами которого являются:

— превентивная терапия при дебюте заболевания (при клинически изолированном синдроме) с целью предотвращения или замедления прогрессирования РС до клинически достоверного диагноза;

— купирование обострений;

— профилактика обострений;

— эффективная симптоматическая терапия при осложнениях и комплексная непрерывная реабилитация при развитии необратимых нарушений, осложнений РС и инвалидизации для улучшения качества жизни больных [1, 2, 12 ].

Главным итогом эволюции подходов в лечении РС последнего десятилетия является то обстоятельство, что это ранее инвалидизирующее заболевание стало курабельным прежде всего благодаря современной иммуномодулирующей терапии, направленной на предупреждение прогрессирования этого заболевания. И особенно важным является тот факт, что терапия РС у детей в возрасте от 12 до 18 лет сегодня стала возможной и перспективной [3, 14 ].

В настоящее время для лечения РС у взрослых используются два класса иммуномодулирующих препаратов, которые доказали свою эффективность в отношении уменьшения частоты обострений и замедления прогрессирования заболевания в широкомасштабных международных исследованиях: b-интерфероны 1a и 1b (бетаферон, ребиф, авонекс) и глатирамера ацетат (копаксон).

Механизмы действия β-интерферонов:

— ингибирование и модуляция активности цитокина γ-интерферона (основного провоспалительного цитокина, способствующего возникновению обострений РС);

— ингибирование молекул костимуляции, необходимых для активации Т-лимфоцитов и усиление апоптоза аутореактивных Т-лимфоцитов

— усиление супрессорной активности Т-лимфоцитов;

— уменьшение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентующих клетках;

— блокада матриксной металлопротеазы и молекул адгезии, что препятствует проникновению активированных клеток в ткань мозга через гематоэнцефалический барьер.

Такой иммуномодулирующий эффект позволяет ослабить действие антител к основным компонентам миелина, что в конечном итоге снижает активность воспалительного процесса при РС [1, 4, 8, 10 ].

Механизмы действия глатирамера ацетата (стандартизированная смесь синтетических пептидов из четырех аминокислот: L-аланина, L-глутамина, L-лизина, L-тирозина):

— образование тесной связи с тримолекулярным комплексом (главным комплексом гистосовместимости II класса мембран антигенпрезентующих клеток) с формированием «ложной мишени» для Т-лимфоцитов;

— пролиферация специфических Т-клеток, подавляющих активность других аутоагрессивных клеточных линий и способных проникать через гематоэнцефалический барьер и создавать так называемую фоновую супрессию;

— апоптоз активированных Т1-лимфоцитов;

— подавление провоспалительного эффекта g-ИФН и ИЛ-2;

— стимуляция продукции нейротрофических факторов (нейропротективный эффект) [1, 4, 8, 10, 11 ].

Безопасность и переносимость иммуномодуляторов при РС у взрослых изучена достаточно хорошо [1, 2, 4, 10, 11 ]. В то же время сравнительных наблюдений применения копаксона и бетаферона в терапии детей с РС очень мало. В литературе имеются единичные сообщения о лечении детей β-интерферонами и копаксоном в зарубежных центрах. В России уже есть опыт применения преимущественно ребифа у детей [3 ]. До начала исследования мы располагали опытом применения бетаферона в течение 1 года у одного пациента, а у второго — 4 месяца (они получали лечение за средства родителей). В 2006 г. один из них по возрасту перешел в группу взрослых (исполнилось 18 лет), второй был включен в Государственную программу по бесплатному обеспечению лечения.

Из 19 детей с рассеянным склерозом, находившихся на учете в областной детской клинической больнице г. Донецка, были отобраны две группы детей по пять человек в возрасте от 11 до 17 лет с целью проведения иммуномодулирующей терапии. В 1-й группе больных проводили терапию копаксоном (за счет фармацевтической фирмы «ТЕВА»), во 2-й — бетафероном (безвозмездно, согласно Государственной программе бесплатного лечения детей с РС, а также с участием фармацевтической фирмы «Шеринг АГ»). В 1-ю группу вошли 3 девочки и 2 мальчика, во 2-ю — 2 девочки и 3 мальчика. При отборе детей мы руководствовались следующими критериями:

1) наличие у больного достоверного рассеянного склероза;

2) ремиттирующее или прогрессирующее с обострениями течение заболевания;

3) частые обострения, отрицательная динамика по данным МРТ;

4) степень тяжести по шкале EDSS не более 5,5 балла;

5) отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний;

6) согласие пациента и его родителей на проведение терапии.

У всех детей был достоверный рассеянный склероз согласно международным критериям W.J. McDonald. Симптомы поражения нервной системы у больных сравниваемых групп приведены в табл. 2. При ранее проведенном МРТ-исследовании головного мозга у всех детей 1-й и 2-й групп были выявлены множественные очаги демиелинизации (рис. 1, 2). При МРТ спинного мозга очаги демиелинизации отмечались у трех пациентов 1-й группы и у двух больных из 2-й группы (рис. 3). При исследовании вызванных зрительных потенциалов у этих больных отмечалось снижение скорости проведения импульса по зрительным путям. Полимеразная цепная реакция на наличие ДНК вирусов (CMV, HSV, EBV) в ликворе у всех больных была отрицательной.

Длительность заболевания была от 1 до 11 лет (количество обострений — от 2 до 8). Всем больным было проведено контрольное МРТ-исследование головного мозга с в/в введением контраста (магневист — 0,3–0,4 мл/кг). У всех пациентов были обнаружены новые очаги демиелинизации. Очаги, накапливающие контраст, выявлены у трех больных из 1-й группы и у четырех детей из 2-й группы. Степень тяжести РС по шкале EDSS составляла 2–4 балла. По шкале Куртцке основные изменения отмечались по пирамидным, мозжечковым и сенсорным функциям.
Все больные для начала терапии были госпитализированы в неврологическое отделение ОДКБ. У всех детей на момент начала иммуномодулирующей терапии отмечалась стадия клинической ремиссии заболевания. Из сопутствующих заболеваний были выявлены: хронический гастрит (у одной больной из 1-й группы и у двух — из 2-й группы); хронический компенсированный тонзиллит (у одной больной из 1-й группы и у двух — из 2-й группы); ювенильный остеохондроз (у двух больных из 1-й группы и у одной девочки из 2-й группы).
1-й группе больных была начата терапия копаксоном (глатирамера ацетат, флаконы по 20 мг; производитель — фирма «ТЕВА», Израиль), 2-й группе — бетафероном (интерферон b-1b, флаконы по 0,25 мг — 8 млн МЕ; производитель — фирма «Шеринг АГ», Германия). Перед началом лечения родители пациентов подписали информированное согласие.

Всем больным были проведены исследования: электрокардиограмма, общий анализ крови, определения уровня билирубина, печеночных трансаминаз, сиаловых кислот, дифениламина, серомукоида, С-реактивного белка, циркулирующих иммунных комплексов в крови, иммунограмма, определен титр антистрептолизина-О. У 2 пациентов отмечен повышенный титр антистрептолизина-О. Уровень циркулирующих иммунных комплексов был повышен у трех больных из 1-й группы и у четырех — из 2-й группы. При остальных исследованиях значимых изменений не выявлено.
Учитывая, что инъекции по месту жительства будут производить мать, отец или сам ребенок, все пациенты и их родители были обучены технике введения препарата. Был проведен инструктаж по особенностям применения препарата, его хранения, связи с клиникой и местным врачом.

В начале лечения проводилось обязательное титрование препаратов (табл. 3, 4). Первые 2 недели копаксон вводился в условиях стационара п/к через день по 10 мг. После выписки из клиники детям вводился копаксон по 20 мг через день в течение 2 недель, затем ежедневно п/к по 20 мг, длительно. Препарат ежемесячно выдавался родителям пациентов в неврологическом отделении ОДКБ.

Бетаферон вводился п/к через день по 0,25 мл (2 млн МЕ) № 3, затем по 0,5 мл (4 млн МЕ) № 3, затем по 0,75 мл (6 млн МЕ) № 3, затем по 1 мл (8 млн МЕ) — длительно.
За время пребывания в стационаре у всех детей 1-й группы после инъекций копаксона отмечались легкие местные реакции в виде гиперемии, которая удерживалась от 15 до 45 минут. Через 1 месяц после начала введения копаксона у одного пациента (девочка 17 лет) появилась аллергическая реакция в виде крапивницы, несмотря на соблюдение правил введения препарата. При последующих введениях копаксона (на фоне приема антигистаминных препаратов) проявления аллергии сохранялись, развился отек Квинке (гиперемия и тотальная отечность бедра). Терапия копаксоном у этой больной была прекращена. У двух больных (девочки 17 и 16 лет) однократно после введения копаксона отмечалась реакция в виде гиперемии лица, одышки, повышения артериального давления, чувства нехватки воздуха, которая длилась до 5 минут, купировалась самостоятельно и в последующем не повторялась. Этим детям терапия копаксоном продолжена, осложнений не было.
Вместо выбывшего из исследования ребенка в группу была включена пациентка 16 лет с рассеянным склерозом, церебральной формой, рецидивирующе-ремиттирующим течением. Основные неврологические симптомы у этой больной в целом не отличались от описанных в этой группе. Особенностью была удовлетворительная вибрационная чувствительность.
Через 3 месяца после начала терапии копаксоном у одного ребенка (девочка 15 лет) развилось обострение заболевания. Больная поступила в клинику с жалобами на резкую слабость в ногах, невозможность самостоятельно ходить, онемение в ногах и левой руке. В неврологическом статусе при поступлении: межъядерный офтальмопарез. Единичный нистагм. Глубокий парез в ногах. Легкий парез в правой руке. Сухожильные рефлексы с рук высокие, выше слева. Кистевые рефлексы с 2 сторон. Коленные, ахилловы рефлексы высокие (клонические). Патологические стопные знаки с 2 сторон. Мышечно-суставное чувство и вибрационная чувствительность в ногах отсутствуют. В пробе Ромберга падает. ПНП — интенция, мимопопадание левой рукой. Атаксия. Нарушение функции тазовых органов (затруднение начала мочеиспускания, периодически — недержание мочи). EDSS — 6,5 балла. На фоне продолжения ежедневного введения копаксона девочке была проведена терапия: 7 сеансов плазмафереза (с удалением 1300–1500 мл плазмы за сеанс), пульс-терапия солу-медролом по 500 мг № 5 с последующим снижением дозы и переходом на пероральный прием дексаметазона; аспаркам, нейромидин, вентер, энцефабол. Обострение было купировано. Восстановилась функции тазовых органов, значительно уменьшилась выраженность нижнего парапареза и атаксии (ходит самостоятельно), улучшилась вибрационная чувствительность в ногах. При выписке EDSS — 4,5 балла. За последующие два месяца наблюдения состояние больной стабильное.
Пациенты 2-й группы во время титрования дозы бетаферона получали нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол, нимесулид) для предотвращения гриппоподобного синдрома. У трех детей на фоне введения препарата отмечалась преходящая скованность в конечностях. У одного из них (мальчик 16 лет) — выраженное повышение температуры тела (до 38–39 ºС) через 3–4 часа после введения бетаферона, боли в мышцах, общая слабость. Этому больному, несмотря на медленное увеличение дозы препарата (титрование бетаферона в этом случае было растянутым: в дозе 4 млн МЕ препарат вводился 5 раз, а в дозе 6 млн МЕ — 7 раз), пришлось начать прием преднизолона — 40 мг с постепенным снижением дозы. Выраженность гриппоподобного синдрома значительно уменьшилась. Девочке 11 лет из 2-й группы, учитывая возраст и низкую массу тела, титрование дозы бетаферона проводилось по индивидуальной схеме — повышение дозы проводили не на четвертой, а на шестой инъекции (побочных эффектов не отмечалось).
У пациента 17 лет, который получал бетаферон в течение 6 месяцев, развилось обострение заболевания. Усилилась шаткость, слабость в ногах. Мальчик поступил в неврологическое отделение ОДКБ. В неврологическом статусе: глазные щели D S. Задний межъядерный офтальмопарез. Горизонтальный нистагм. Сглажена правая носогубная складка. Субкортикальные рефлексы. Рефлексы с рук высокие, D = S. Коленные, ахилловы рефлексы высокие (клонические), D S. Патологические стопные знаки с 2 сторон. Мышечно-суставное чувство сохранено. Вибрационная чувствительность в ногах снижена до 8 секунд (камертон С 128). В пробе Ромберга неустойчив. ПНП — интенция, больше слева. Атаксия при ходьбе. На фоне продолжения введения бетаферона (по 8 млн МЕ через день п/к) мальчику была проведена терапия: 3 сеанса плазмафереза (с удалением 1300–1500 мл плазмы за сеанс), пульс-терапия солу-медролом по 1000 мг № 5, аспаркам, ацелизин, аугментин, вентер, омез, нуклео-ЦМФ-форте, мильгамма. Состояние больного улучшилось — уменьшилась слабость в ногах и атаксия.
В настоящее время наблюдение за больными в исследуемых группах продолжается. Лечащим врачом осуществляется еженедельный контроль за состоянием больных обеих групп (по телефону). Проводятся осмотры в клинике 1 раз в месяц. Контрольное МРТ-исследование с в/в введением контрастного вещества (магневист) проводится каждые 3 месяца (для пациентов 1-й группы магневист предоставлен безвозмездно компанией «ТЕВА»). Также каждые 3 месяца проводятся лабораторные исследования (общий анализ крови, определение уровня билирубина, печеночных трансаминаз). За время наблюдения каких-либо серьезных побочных эффектов препаратов не отмечалось. Внетерапевтические действия иммуномодулирующих препаратов выражены умеренно. Обострение заболевания было у 2 детей из 10. За истекшие 4 месяца лечения состояние больных в обеих группах стабильное.
Таким образом, основываясь на собственном опыте и на имеющихся сообщениях в литературе, мы можем отметить, что переносимость бетаферона и копаксона у детей удовлетворительная и эти препараты могут быть рекомендованы к использованию для лечения детей с рассеянным склерозом.
Отбор детей для иммуномодулирующей терапии мы рекомендуем проводить крайне тщательно, основываясь на следующих принципах:
— наличие у больного достоверного рассеянного склероза;
— ремиттирующее или прогрессирующее с обострениями течение заболевания;
— частые обострения, отрицательная динамика по данным МРТ;
— степень тяжести по шкале EDSS не более 5,5 балла;
— отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний;
— согласие пациента и его родителей на проведение терапии.
Начинать терапию следует с титрования доз препаратов. Введение бетаферона при 1, 2 и 3-й инъекции — 2 млн МЕ, при 4, 5, 6-й — 4 млн МЕ, при 7, 8, 9-й — 6 млн МЕ, а далее по 8 млн МЕ (подкожно, через день). Копаксон в первые 2 недели лечения вводить подкожно через день по 10 мг, 3-ю и 4-ю недели — по 20 мг через день, а затем ежедневно по 20 мг. При этом необходимо учитывать переносимость препарата в начале терапии, возраст и массу тела ребенка для возможного перехода на индивидуальную схему титрования дозы.
Необходимо осуществлять динамический контроль за состоянием пациентов, получающих иммуномодуляторы, с обязательным ежемесячным неврологическим осмотром, проведением лабораторных исследований (общий анализ крови, определение уровня билирубина, печеночных трансаминаз в крови) 1 раз в 3 месяца, контрольного МРТ-исследования с применением контрастного вещества (магневист, омнискан) 1 раз в 6 месяцев.
При обострении заболевания следует проводить пульс-терапию кортикостероидами (при необходимости в сочетании с плазмаферезом), не отменяя иммуномодулятор.
При выраженных внетерапевтических реакциях (даже редких), индуративном отеке, лихорадке, сохраняющейся до 2 месяцев, препарат следует отменить.

Первый опыт применения бетаферона и копаксона у детей с РС следует оценить положительно и продолжить лечение.

Источник: “http://www.mif-ua.com/archive/article/121”

ТОП новости

Вход

Меню пользователя